Tại vùng Culiacán, bang Sinaloa của Mexico đã xảy ra cuộc chiến khốc liệt của chính phủ Mexico chống lại sự lộng hành và thao túng của băng đảng ma túy khét tiếng do tên trùm Armando Barillo đứng đầu. Barillo đã liên kết với tướng Emiliano Marquez-1 tên sỹ quan quân đội biến chất nhằm lật đổ chính phủ Mexico của tổng thống Pedro-người kiên quyết diệt trừ nạn buôn bán ma túy ở Mexico. Trong lúc đó thông qua Belini-tay chủ quán rượu, đặc vụ CIA Sheldon Jeffrey Sands tuyển mộ El Mariachi với nhiệm vụ tiêu diệt tướng Marquez. Sands cũng thuyết phục cựu thanh tra FBI là Jorge Ramírez đã nghỉ hưu tham gia vụ án Barillo-kẻ đã sát hại Archuleta là đồng nghiệp của Ramirez trong quá khứ. Nhiều năm trước El Mariachi và Carolina từng tham gia trận đấu súng với Marquez giết hết tất cả thuộc hạ và làm hắn bị thương nặng. Để trả thù, Marquez đã cho đàn em sát hại Carolina và cô con gái của 2 người. El Mariachi bị thương nặng nhưng thoát chết và từ đó thề sẽ giết Marquez để trả thù cho vợ con. Trong khi đó, đặc phái viên của AFN là Ajedrez được Sands giao cho nhiệm vụ theo sát Barillo.

Trong lúc theo dõi các hoạt động của Barillo, Ramirez gặp được Billy Chambers, người Mỹ lưu vong dưới sự bảo hộ của Barillo. Billy tiết lộ ông ta cảm thấy chán nản và kinh sợ những thủ đoạn tàn ác của Barillo nên đã đồng ý giúp Ramirez bằng cách gắn máy ghi âm nhỏ lên thẻ đeo của con chó chihuahua đổi lại là sự bảo vệ của chính phủ Hoa Kỳ với Chambers. Trong lúc đó Sands đến gặp Belini yêu cầu hắn giao nộp manh mối về Barillo. Bị hắn cự tuyệt, Sands ra tay bắn chết hắn và lấy được manh mối. Cucuy, viên cảnh sát được Sands thuê theo dõi và bảo vệ El Mariachi khi cần. Tuy nhiên Cucuy nhanh chóng lộ nguyên hình là tên cảnh sát biến chất. Hắn bắt cóc El Mariachi và giao nộp cho Marquez. El Mariachi sau đó kịp trốn thoát còn Cucuy sau đó bị Barillo thủ tiêu để bịt đầu mối.

Trong khi theo dõi mọi hoạt động của Barillo ngoài bệnh viện, Ramirez thông báo những toán lính vũ trang xông vào. Ông ta bất ngờ phát hiện toàn các bác sĩ ở đây đều bị sát hại cùng với Barillo đang tái cấu trúc khuôn mặt. Tuy vậy Ramirez nhận ra người chết là Barillo giả do 1 tên đàn em đóng thế nhưng đã quá muộn khi ông bị Barillo thật đánh bất tỉnh và bắt cóc. Sands sau đó cũng phát hiện ra nhiệm vụ đã bị lộ nhưng đã quá muộn. Anh bị Ajedrez-người được tiết lộ là con gái của chính Barillo bắt cóc và tra tấn dã man khiến anh bị mất hai con mắt. Sands sau đó được thả ra để các sát thủ của Barillo giết. Mặc dù bị mù nhưng Sands vẫn hạ được tất cả các sát thủ của Barillo nhờ sự trợ giúp của 1 cậu bé bán kẹo đường phố.

Bạo loạn xảy ra ở Culiacán trong ngày lễ dành cho người chết nhân chuyến thăm của tổng thống Pedro. Marquez cùng đám phiến loạn tấn công thị trấn nhằm bắt sống tổng thống. Quân chính phủ, cảnh sát cùng người dân Mexico hợp lực đánh trả quân phiến loạn. Sands ra lệnh cho Mariachi giết tổng thống nhưng anh từ chối vì biết tổng thống là người tốt đồng thời cùng 2 chiến hữu là Lorenzo và Fideo hộ tống tổng thống an toàn. Marquez xông vào dinh đối mặt với Mariachi. Bằng sự căm hận kẻ thủ ác, Mariachi đã dùng súng bắt gãy xương ống quyển của Marquez trước khi kết liễu hắn bằng cách bắn vào đầu. Barillo xông vào dinh chỉ để thấy xác của Marquez trong khi bên ngoài bằng mưu kế, Sands đã giết chết Ajedrez. Barillo sau đó đối mặt với Ramirez và Chambers. Chambers hi sinh đỡ đạn để Ramirez cùng El Mariachi hợp sức bắn chết tên trùm. Cuộc bạo loạn kết thúc với sự thắng lợi của chính phủ và người dân Mexico. Ramirez tìm gặp và tạm biệt Sands, thông báo đã trả thù được cho đồng nghiệp. Trong khi đó El Mariachi đã tịch thu số tiền từ quân phiến loạn chia cho người dân. Anh bước đi cùng cây guitar và hôn lên lá cờ Mexico dưới ánh hoàng hôn.